Rakovinová imunológia - vznik rakoviny v tele

Charakteristické črty rakovinových buniek

Progresia ľudských nádorov je viackrokový proces, ktorý je charakterizovaný šiestimi biologickými schopnosťami:

• neobmedzená schopnosť proliferácie
• rezistencia voči bunkovej smrti
• neobmedzený replikačný potenciál
• indukcia angiogenézy
• schopnosť úniku pred účinkami rastových supresorov
• tvorba metastáz.

Rakovinové bunky disponujú práve týmito vlastnosťami, ktoré im umožňujú prežiť, proliferovať a neskôr aj metastázovať. Spoločne sú tieto schopnosti definované ako charakteristické črty rakovinových buniek.

 Vznik rakoviny v tele

Počet buniek v ľudskom tele sa odhaduje na viac ako 100 biliónov. Na vznik rakoviny stačí iba jedna. Každá rakovina začína jednou (zmenenou) bunkou, ktorá unikla spod dohľadu kontrolného systému zabezpečujúceho normálny rast bunky. K neoplastickej transformácii buniek môže dôjsť mnohými rôznymi spôsobmi, v dôsledku zlyhania rozmanitých mechanizmov regulácie bunkového delenia a regulácie „správania“ sa jednotlivých buniek. Môže teda vzniknúť spontánne ako výsledok náhodných mutácií, preskupovania génov, alebo ju môžu vyvolať fyzikálne, chemické, ale aj biologické faktory.

K chemickým karcinogénom zaraďujeme napríklad aflatoxíny, anilínové farbivá, nitráty, azbest, vinylchloridy, polychlórované bifenyly, rôzne organochlórované pesticídy a iné. Tieto karcinogény vyvolajú mutáciu génov, ktoré sú zodpovedné za proliferáciu buniek, buď samy alebo svojimi katabolickými produktmi.

Z fyzikálnych karcinogénov sú to najmä rôzne typy žiarenia. Rádioaktívne žiarenie, ultrafialové, ale aj infračervené žiarenie môžu spôsobiť malígne bujnenie, a to priamym pôsobením na DNA, kedy dôjde k mutáciám, zlomom chromozómov, abnormálnej rekombinácii a podobne.

Biologické faktory predstavujú onkogénne vírusy a zápal. Predovšetkým chronický zápal predisponuje citlivejšie bunky na neoplastickú transformáciu. Zápal vedúci k vzniku zhubného procesu nemusí byť vždy iba infekčný (spôsobený rôznymi druhmi baktérií ako napr. Helicobacter pylori v asociácii s rakovinou žalúdka). Každá zápalová reakcia či už infekčná alebo nie, vyvolá aktiváciu mechanizmov nešpecifickej aj špecifickej imunity, ktorá nielen eliminuje poškodzujúce antigény, zúčastní sa na oprave poškodeného tkaniva, ale môže taktiež spôsobiť bodové mutácie onkogénov, onkosupresorových génov, poškodiť DNA, modifikovať proteíny a podobné mechanizmy, ktoré sú nevyhnutné pre rast tumoru. Poškodenie presnej regulácie a riadenia imunitných mechanizmov môže zapríčiniť poruchu normálnej bunkovej homeostázy, čo môže viesť k vzniku a následnej progresii nádorového ochorenia.

Vírusy sú taktiež činiteľom podieľajúcim sa až 15% na vzniku nádorov celkovo vo svete. Medzi najznámejšie patria napr. Humánny herpesvírus 4, Vírus hepatitídy B, C a ďalšie.

Progresia rakoviny v tele

Zmeny, ktoré sa udiali v rakovinovej bunke, sú následne prenesené do novovznikajúcich dcérskych buniek. Keďže tieto bunky sa budú neskôr deliť, bude z nich vznikať zhluk abnormálnych buniek (nádor, tumor). Množstvo nádorových buniek sa bude zvyšovať, čím dôjde k expanzii, teda úniku buniek za hranice nádoru a následnej infiltrácii okolitého zdravého tkaniva.

Malé zhluky buniek sa môžu z nádoru teda uvoľniť (z primárneho ložiska) a migrovať do vzdialenejších (sekundárnych) miest cirkuláciou v krvi, alebo v lymfe. To je najväčšou komplikáciou nádorového procesu. Pričom zhubnosť nádoru je priamo úmerná jeho schopnosti metastázovania.

Po príchode do nových orgánov, rakovinové bunky prejdú z krvných alebo lymfatických ciev do okolitého tkaniva, kde budú pokračovať v množení a tvorbe sekundárnych tumorov. Tento proces nazývame metastázovanie. Nakoniec, lokálne invázie alebo metastázy môžu narušiť normálne funkcie organizmu, čo môže viesť až k smrti.

Metastázy

Nádorová bunka pri uvoľnení z primárneho ložiska penetruje okolitým tkanivom až do cirkulácie, neskôr cievne riečisko opúšťa a uchytáva sa v sekundárnom orgáne. V cirkulácii sa musí zdržať len veľmi krátky čas, nakoľko je ohrozovaná protilátkami a komplementom ako aj NK-bunkami, ktoré ju dokážu zvyčajne do 30 minút zničiť.

Keď sa nádorovej bunke podarí uniknúť imunitnému systému, priľne na endotel ciev a priestorom medzi endotelovými bunkami prenikne do parenchýmu sekundárneho orgánu, tkaniva. Tento prechod je špecifický, rovnako ako pri pechode napr. T-lymfocytov do extravaskulárneho priestoru. Keďže je táto interakcia špecifická, to znamená, že miesto sekundárneho vzniku metastázy bude závisieť od typu adhezívnych molekúl prítomných v danom orgáne alebo tkanive.

Napríklad z praxe teda vieme, že melanóm má špecifickú molekulu VLA-4, pričom jeho partnerskou molekulou je CD106. Tá sa nachádza na endotelových bunkách pľúc. Interakcia týchto dvoch molekúl zabezpečí selektívnosť metastatického procesu melanómu do pľúc. Podobne je tomu aj pri iných typoch rakovín.

Oxidačný stres

Na procese karcinogenézy sa okrem iného podieľa aj oxidačný stres. Tento proces predstavuje zvýšenie reaktívnych foriem dusíka a kyslíka nad oxidačnú kapacitu. Vysoká koncentrácia radikálov oxidu dusnatého urýchľuje karcinogenézu. Promótorovú časť DNA môžu voľné radikály modifikovať, čím sa zvýši aktivita daného génu, alebo dôjde k potlačeniu transkripcie. V tkanivách nádorov je zvýšené množstvo voľných radikálov a hladina antioxidantov je naopak znížená. Prevláda nízka aktivita katalázy a superoxiddismutázy. Zvýšená incidencia nádorov je teda pozorovaná pri výskyte oxidačného stresu, obezity, starnutia, chronických infekciách, fajčení a pod.

Nešpecifcká imunita

Na nádorovej progresii sa podieľa aj nešpecifcká imunita, ktorá rozpoznáva patogény na základe opakovaných „vzorov“ a odpovedá okamžite prostredníctvom rôznorodých efektorových mechanizmov. Toto je v kontraste so štandardnou imunitou disponujúcou T- a B-lymfocytmi, ktoré reagujú pomalšie, ale s väčšou špecificitou. Odpoveďou nešpecifickej imunity je často výskyt zápalu, lokálnej odpovede na poškodenie tkaniva, definované prítomnosťou ruboru (začervenania), caloru (tepla), doloru (bolesti) a tumoru (opuchu). 

Funkciou nešpecifickej imunity je zničiť invazívne patogény, eliminovať šírenie infekcie, iniciovať adaptívne imunitné reakcie zahŕňajúce T- a B-lymfocyty a zabezpečiť opravu tkaniva. Imunitné reakcie a zápal, sú vo všeobecnosti pre hostiteľa výhodné a môžu taktiež zahŕňať potlačenie rastu malých nádorov. Za určitých okolností však môžu aj podporiť neoplastickú transformáciu a progresiu nádoru .