Inhibítory topoizomeráz a rakovina (odborný článok)

Topoizomerázy I premiestňujú jeden neporušený reťazec cez zlom protiľahlého reazca v dvojzávitnici DNA. Vyvolávajú dočasný vznik zlomu jedného vlákna DNA. Enzým preruší jedno vlákno, pretiahne slučku vytvorenú druhým neporušeným vláknom cez vzniknutú medzeru a potom zlom zacelí. Dochádza k zmene superhelikálneho vinutia kruhových molekúl o násobky 1. Topoizomerázy II premiestňujú neporušenú dvojzávitnicu DNA cez zlomy oboch reťazcov protiľahlej dvojzávitnice. V tomto prípade sa mení superhelikálne vinutie kruhových molekúl o násobky 2.

Inhibítory topoizomerázy I

Inhibítory topoizomerázy I stabilizujú vzniknutý komplex topoizomerázy I s vláknom DNA a znemožňujú tak opätovné spojenie reťazca. Pretrvávajúci zlom spôsobuje poškodenie funkcie DNA. Do tejto skupiny patria semisyntetické deriváty kamptotecínu, ako napr. topotekan a irinotekan. Ich cytotoxicita je najvyššia v S fáze bunkového cyklu.

Irinotekan 15 sa využíva hlavne v terapii kolorektálneho karcinómu rezistentného na 5-fluóruracil. Pri tomto type nádoru je až 5-násobná expresia topoizomerázy I. Jeho aplikácia je možná aj v terapii bronchogénneho karcinómu, karcinómu kŕčka maternice a karcinómu ovária. Je účinný aj v prípade rezistencie na antracyklíny a vinka alkaloidy.

Inhibítory topoizomerázy II

Inhibítory topoizomerázy II inhibujú vstup nádorovej bunky do mitózy (profáza). Ide o semisyntetické deriváty prirodzeného alkaloidu podofylotoxínu. V klinickej praxi sa používa etopozid a tenipozid. Etopozid 16 sa používa pri liečbe pokročilých foriem embryonálneho testikulárneho karcinómu, malígneho hodgkinovho a nehodgkinovho lymfómu, choriokarcinómu, leukémie, karcinómu žalúdka, prsníka a ovárii. Tenipozid jeindikovaný pri liečbe Hodgkinovej choroby, nehodgkinovho lymfómu, leukémie a malobunkových pľúcnych karcinómov.

Medzi inhibítory topoizomerázy II patrí aj amsakrín. Amsakrín 17 je prvé syntetické liečivo interkalujúce do DNA, ktoré bolo klinicky účinné. Klinicky sa používa od roku 1976 proti leukémii a je to prvé liečivo, u ktorého bola dokázaná aj interakcia s komplexom DNA-topoizomeráza II. Amsakrín tvorí trojkomplex, v ktorom je akridínový skelet interkalovaný do DNA a anilínový zvyšok interaguje s enzýmom.

Inhibítory mitózy

Inhibítory mitózy sa vyznačujú priamym antimitotickým účinkom. Blokujú delenie buniek v štádiu metafázy vretienka. Nazývajú sa aj vretienkové jedy. Týmto účinkom pôsobia vinkové alkaloidy a taxány.

Alkaloidy z rodu Vinca

Účinok vinkových alkaloidov je založený na ich interakcii s tubulínom (proteínovým komponentom mikrotubulov). Zabraňujú jeho pomylerizácii a tvorbe mikrotubulárnej infraštruktúry bunky. Interferencia s formovaním mikrotubulov spôsobuje prerušenie delenia buniek v metafáze. Z chemického hľadiska ide o diméry s indolovým a dihydroindolovým zoskupením. Týmto účinkom pôsobia vinkristín a vinblastín. Napriek ich podobnej chemickej štruktúre a mechanizmu účinku sa líšia v antitumorálnej aktivite a toxicite.

Vinblastín 18 sa používa v kombinácii s cisplatinou a bleomycínom v terapii diseminovaných testikulárnych karcinómov. Ďalej sa používa pri liečbe pokročilého štádia Hodgkinovej choroby, nehodgkinových lymfómov, choriokarcinómu, neuroblastómu a Kaposiho sarkómu. Vinkristín sa používa v kombinácii s inými antineoplastikami pri terapii lymfocytárnych leukémií, Hodgkinovej choroby, nehodgkinových lymfómov, Burkittovho lymfómu, nefroblastómov, neuroblastómov a melanómov.

Taxány

Taxány zvyšujú rýchlosť polymerizácie tubulínu a následne sa viažu na polymerizovaný tubulín, čím stabilizujú cytoplazmatické mikrotubulárne systémy. Následkom inhibície depolymerizácie tubulínu sa bunkový cyklus zastavuje v G2 fáze alebo v priebehu mitózy. 

Túto skupinu látok zastupuje docetaxel a paklitaxel. Docetaxel je semisyntetickým analógom paklitaxelu a jeho afinita k mikrotubulom je 2-krát vyššia, rovnako ako aj rýchlosť reakcie. Výsledkom je 2- až 4-krát vyššia antitumorálna aktivita. Paklitaxel 19 sa využíva hlavne pri liečbe ovariálnych karcinómov a mamárne metastazujúcich karcinómov. Ďalej má použitie pri terapii bronchogénnych nádorov, karcinómov ezofágu a nádorov v otorinolaryngologickej oblasti. Hlavnými indikáciami docetaxelu sú pokročilé štádia karcinómov ovária, prsníka a nemalobunkový karcinóm pľúc.