Progresia karcinómu prsníka u žien

Jednotlivé laloky sú prepojené kanálikmi (duktami), ktoré sa spájajú do väčších kanálov a spoločne vyústia cez bradavku. Zvyšný zostávajúci priestor medzi lobulami a duktami prsníka je vyplnený tukovým, spojivovým a lymfatickým tkanivom. Ružový alebo hnedý pigmentovaný región obklopujúci bradavku sa nazýva dvorec.

Časová závislosť postupu rakoviny prsníka

Karcinogenéza je časovo závislá progresia bunkových populácií, ktorá za účasti dedičných genetických zmien vyvrcholí vznikom invazívneho karcinómu. Rakovina prsníka je geneticky a genomicky heterogénne ochorenie, ktoré sa vyvíja kontinuálne v čase. K transformácii epitelových buniek prsníka dochádza zlúčením epigenetických a genetických zmien a súčasne v dôsledku interakcií vo vnútornom mikroprostredí za vzniku metastatického karcinómu prsníka.

Táto transformácia predstavuje viacstupňový proces, ktorý je ,,uľahčený“ deregulovanými a aberantnými interakciami buniek nádoru a okolitej strómy. V priebehu karcinogenézy dochádza k postupnému hromadeniu zmien v onkogénoch, protoonkogénoch a tumor-supresorových génoch. Zmeny nastávajú aj počas starnutia. Je zosilňovaná intenzita signálov podporujúcich rast a naopak zoslabovaná intenzita inhibítorov rastu.

Rakovina je dynamicky sa vyvíjajúci proces.

Pozmenené bunky rastúce mimo kontroly zodpovedajú za vznik nádorových ochorení. Väčšina typov nádorových buniek tvorí masu nazývanú nádor, ktorý je následne pomenovaný podľa svojej lokalizácie.

Príčiny karcinogenézy prsníka

Odhaduje sa, že 5-10% všetkých prípadov rakoviny prsníka je výsledkom zdedených mutácií génov. V súčasnosti nie je známy presný počet génov, ktoré zodpovedajú za vznik rakoviny prsníka. Hlavnými génmi, ktoré ovplyvňujú riziko rakoviny prsníka sú BRCA1 a BRCA2. Predpokladá sa, že najčastejšou mutáciou je mutácia génu rakoviny prsníka 1 (BRCA1), tumor-supresorového génu, zodpovedného za udržiavanie genómovej stability. Druhou najčastejšou je mutácia génu rakoviny prsníka 2 (BRCA2).

Práve mutácie v génoch BRCA1 a BRCA2 zodpovedajú za 15-20% hereditárnych foriem rakoviny prsníka. Mutácie BRCA1 a BRCA2 sú charakteristické pre niektoré etnické skupiny, napríklad etniká východnej Európy a ľudí židovského pôvodu. V týchto populáciách sa veľmi často mutácie vyskytujú aj v nepríbuzných rodinách, avšak pôvodne všetky tieto rodiny tvorili malú, izolovanú tzv. „zakladateľskú“ skupinu, v ktorej sa tieto mutácie stali dedičnými. Konkrétne mutácie BRCA1 (185delAG a 5382insC) a konkrétna mutácia BRCA2 (6174delT) boli identifikované u Ashkenazi Židov, ktorých korene siahajú do strednej a východnej Európy.

Tieto mutácie sa v Ashkenazi židovskej populácii vyskytujú vo frekvenciách približne 1% pre BRCA1 mutáciu 185delAG, menej ako 0,5% pre BRCA1 mutáciu 5382insC a 1% pre mutácie BRCA2 6174delT. Spoločne sa tieto frekvencie vyskytujú u 1 z 40 Ashkenazi Židov, čo predstavuje 25% pozorovaných nástupov rakoviny prsníka a až v 90% všetkých rodín bol pozorovaný výskyt karcinómu prsníka a vaječníkov u viacerých členov rodiny. Ďalšie zakladateľské mutácie boli popísané v Holandsku, v populácii francúzskych Kanaďanov, na Islande a u Švédov. Často bývajú označované ako „rodiny rakoviny“.

Mutácie tumor-supresorového génu a ďalších génov

Okrem mutácií génov BRCA sú v súčasnosti známe aj mutácie ďalších génov, napríklad tumor-supresorového génu TP53 kódujúceho proteín p53, génu pre checkpoint-kinázu 2 (CHK2), serín/treonínovú kinázu 11 (STK11), mutovanú serín/treonínovú kinázu ataxia telangiektázia (ATM), fosfatázový a tenzínovy homológ (PTEN), génov kódujúch DNA mismatch opravy (MMR), ale aj génov kódujúcich rastové faktory a ich receptory {epidermálny rastový faktor (EGF), inzulínu podobný rastový faktor (IGF), transformujúci rastový faktor (TGF), receptor pre epidermálny rastový faktor (EGF-R), receptor tyrozínproteínovej kinázy erbB-2 (Her2neu)}, hormóny a ich receptory {estrogén (E), progesterón (Pg), estrogénový receptor (ER), progesteronový receptor (PgR)}, gény inhibujúce proliferáciu, onkogény {c-erbB, cmyc, ras a i.} či mnohé iné tumor-supresorové a mutátorové gény.

Delenie karcinómu prsníka

Karcinómy prsníka delíme na benígne a malígne. Medzi benígne patrí napríklad fibróm, adenóm, fibroadenóm a medzi malígne patrí napríklad duktálny a lobulárny karcinóm in situ, medulárny a Pagetov karcinóm. Podľa invazívnosti sú karcinómy prsníka delené na neinvazívne karcinómy prsníka, ktoré sa nerozširujú do iných oblastí prsníka a sú lokalizované len v mieste svojho pôvodu {napr. duktálny karcinóm in situ (DCIS), lobulárny karcinóm in situ (LCIS)}.

Druhou skupinou sú invazívne karcinómy prsníka, ktoré rozrušujú steny kanálov a lalokov a následne napadajú okolité tukové a spojivové tkanivo prsníka {napr. invazívny lobulárny karcinóm (ILC), invazívny duktálny karcinóm (IDC)}. Karcinómy môžu byť invazívne bez toho, aby metastázovali do lymfatických uzlín alebo iných orgánov. Na základe morfológie buniek, rastu a  architektonických vzorov existuje veľké množstvo odlišných histologických typov. Histologická rozmanitosť karcinómov prsníka následne určuje prognózu ochorenia.

Lobulárna neoplázia

LCIS (nazývaný aj lobulárna neoplázia) je považovaný za nepravý typ rakoviny prsníka. Je zriedkavý a býva označovaný ako indikátor zvýšeného rizika vzniku ILC a IDC. Ide o neinvazívny typ karcinómu prsníka, ktorý vychádza z lobulov a terminálnych duktov prsnej žľazy. Z miesta svojho pôvodu sa nerozširuje do iných oblastí prsníka a je pre neho charakteristické prudké zmnoženie buniek v mliečnych žľazách. 

Vzniká ako dôsledok mutácie v géne pre E-kadherín. Je ukazovateľom rizika pre bilaterálny invazívny karcinóm. LCIS nie je možné zistiť klinicky, mamograficky alebo laparoskopicky. Býva detekovateľný pri prsníkovej biopsii. V dôsledku toho je incidencia nejasná. Hoci LCIS nebol opísaný u bežných kmeňov potkanov, alveolárny epitel prsnej žľazy potkanov sa môže transformovať na karcinogénny s určitým genetickým pozadím.

Štúdium rakoviny prsníka

Pri štúdiu rakoviny prsníka sa najviac využíva model prsnej žľazy kmeňa potkanov nesúci ľudský protoonkogén c-Ha-ras. Tento protoonkogén je veľmi citlivý na chemicky indukovanú mamárnu karcinogenézu. Injektovanie chemického karcinogénu (napr. N-metyl-N-nitrozourea - NMU) transgénnym potkanom spôsobuje mutácie v kodóne 12 ľudského c-Ha-ras transgénu v koncových kanálikoch. Zvýšená expresia c-Ha-ras protoonkogénu je sama o sebe dostatočná na vyvolanie vysokej proliferácie prsných alveol. Prvou morfologickou zmenou, ktorá sa prejaví ako dôsledok zvýšenej expresie protoonkogénu c-Ha-ras je alveolárna hyperplázia. 

Ložiskové alebo multiložiskové hyperplázie sú najskôr viditeľnými histologickými zmenami. Tie sú prítomné predovšetkým vo vnútri terminálneho kanáliku a/alebo alveolárneho zárodku. Koncové zárodky a koncové kanály sú miesta pôvodu malignít. Benígne lézie ako sú cysty, adenómy, alveolárne hyperplázie a fibroadenómy pochádzajú u potkanov z alveolárnych púčikov mliečnej žľazy.

Prsné nádory potkanov boli klasifikované niekoľkými autormi. Medzi benígne nádory patria napríklad intraduktálny papilóm, papilárny cystadenóm, adenóm. Malígne nádory sú napríklad papilárny karcinóm, komedokarcinóm či tubulárny karcinóm. Väčšina neoplastických lézií nájdených v prsnej žľaze potkanov má svoje obdobné formy v ľudskej patológií. Výnimočnými ľudskými léziami sú lobulárny karcinóm a Pagetová choroba, ktoré sa u potkanov nevyskytujú.